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1. Einleitung

Die GH/IGF-1-Achse bezieht sich auf die kollektiven und koordinierten Maßnahmen des Wachstumshormons (GH) und des insulinähnlichen Wachstumsfaktor-1 (IGF-1). GH, wie der Name vorgeschlagen, hat anabole Auswirkungen auf die meisten Gewebe. Adipos Gewebe (AT) ist eine Ausnahme; GH, aber nicht IGF-1, hat einen dramatischen katalytischen Effekt auf AT, wodurch eine bedeutende Quelle der Stoffwechselenergie zur Förderung des Wachstums anderer Gewebe geschaffen wird. Durch die Adipositas-Epidemie haben die letzten Jahrzehnte zu großen Fortschritten in unserem Verständnis von AT, deren Änderung mit dem Beginn der Adipositas und ihrer allgemeinen Rolle in der metabolischen Gesundheit geführt. In dieser neueren Forschung auf AT hat sich auch unser Verständnis dafür verbessert, wie GH dieses Gewebe verändert, und es bietet zusätzliche Einblicke in die Auswirkungen einer Änderung der GH-Aktion in die Adipositas-Management.


2. Komplexität von AT

2.1. Typen von AT und Adipocytes

Adipocytes sind die Bausteine von AT und kann bis zu 90 % des Gewebevolumens aufstocken [1]. AT wird in der Regel als eine von zwei Einzelarten eingestuft: Weiß AT (WAT) oder Braune AT (BAT). Trotz einer einzigen Kategorie, die auf ihre gemeinsame Fähigkeit zur Lagerung von Lipiden zurückzuführen ist, unterscheiden sich diese Gewebe und ihre Adipocytes in der Fülle, der Linie, der Zellzusammensetzung und der Funktion. WAT, in erster Linie aus unilokulären, lipidladenen weißen Adipocyten besteht, ist in weit größeren Mengen als BAT, die aus multilokulären braunen Adipocyten bestehen. WAT fungiert als primäre Energiereserve im Körper, Lagerung überschüssiger Nährstoffe als Triacylglycerol (TAG) und Energie als freie Fettsäuren (FFA) und Glyzerol. BAT, mit seinem stärkeren mildochondrialen Inhalt und dem hohen Ausdruck von unkouplingem Protein 1 (UCP-1), hat eine rmogene Rolle, die übermäßige Energie durch die Wärmeerzeugung abzubauen. Obwohl die Bedeutung der BAT in der Thermoregulation seit vielen Jahren bei Neugeborenen und vielen anderen Arten (einschließlich Nagetieren und Hiberendetiere) gut verstanden wurde, haben die jüngsten Fortschritte bei der Bildtechnik die BAT bei erwachsenen Menschen [2] ermöglicht. In Übereinstimmung mit den vorgeschlagenen rmogenen Funktionen der BAT haben mehrere klinische Studien saisonale Schwankungen der BAT-Tätigkeit gemeldet, was negative Korrelationen mit den durchschnittlichen Temperaturen im Freien [3,4,5] zeigt. Diese Entdeckung hat zusammen mit der Fähigkeit zur Änderung der BAT-Tätigkeit die Suche nach neuartigen Therapien zur Aktivierung der BAT, um den Gewichtsverlust und die damit verbundenen Krankheiten zu beschleunigen. Die neuere Kennzeichnung von beige, blächigen oder braunen Adipocyten, die in WAT-Lagern liegen, hat unsere simulierte Ansicht dieses Gewebes weiter entwickelt. Diese zwischengeschalteten Adipocytes sind in der Regel „paucilocular“, eine Bezeichnung, die UCP-1-positive Adipocytes mit einer Lipid-Scheregröße und -verteilung zwischen dem von Weiß und Braun beschreibt. Wie seine braune Gegenleistung haben die beigeenen Adipocytes die Kapazitäten für die Stermogenese, die exprimierte UCP1 und können als Reaktion auf die kalte Exposition oder Behandlung mit bestimmten Molekülen aktiviert werden [5]. Die Quelle der beigeten Adipocytes wird noch diskutiert, obwohl wahrscheinlich variable Unterschiede bestehen, da sie aus der Transdifferenzierung unilokulärer weißer Adipocytes, aus einer einzigartigen Vorläufer-Preadipocyte-Bevölkerung und der Auswahl der Aktivierung anderer nicht-adipocy-Zellen innerhalb des Gewebes [6,7,8] hervorgeht. Jüngsten Erkenntnissen zufolge gibt es funktionelle Unterscheidungsbevölkerungen von bebener adipocytes [9], die molekulare von Braun- und Weißadipocytes in beiden Mäusen und Menschen unterscheiden [10,11]. Während die Unterscheidung zwischen Weiß, Braun und beigeten Adipocyten von großem Interesse ist, wurde auch die Heterogenität bei weißen Adipocyten gemeldet [12,13]. Zelllinie-Überwachungsstudien zeigen, dass eine Unterpopulation von weißen Adipocyten in visceralen Lagern, die aus dem Mesothelium [14] abgeleitet werden, während die aterior subkutane und rückperitoneal WAT aus einer gesonderten Linie stammen, die am ehesten von einer Quelle außerhalb des Peritoneums stammen. Wichtig ist, dass in dieser Studie die Heterogenität der weißen Adipocytes innerhalb viszeraler Lager nachgewiesen wird. Es gibt auch Hinweise auf Heterogenität von beigehaltigen Adipocyten selbst innerhalb eines einzigen WAT-Werks [15]. Der physiologische Beitrag dieser Adipocyte-Unterpopulationen und deren Zusammenhang mit der Adipocyte-physiologie und Funktion ist noch nicht bekannt; allerdings könnte das Verständnis zellulärer aufgeny Auswirkungen auf das Verständnis haben, wie AT durch Krankheiten, Hormone oder therapeutische Ziele beeinflusst wird. 2.2. Endocrine Funktion

AT wird nun als endokriner Organ anerkannt. WAT setzt sich dafür ein, dass eine Vielzahl von wirksamen Hormonen und Zytokinen, auch als „adipokines“, die autokrine, paracrine und endokrinische Wirkungen haben, spalten. Zwei der am besten untersuchten Adipokine sind Leptin und Adiponectin, die seit 1994 fast gleichzeitig entdeckt wurden (Leptin und Adiponectin im Jahr 1995) und die AT-Forschung revolutioniert. Leptin wird von Adipocyten als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme geheim gehalten und ist mit der Gesamtfettmasse positiv korreliert. Leptin ist bekannt, sich an Leptin-Rezeptoren zu binden, vor allem auf dem Bogen des Hypothalamus, um die Nahrungsaufnahme zu verringern und die Energieausgaben zu erhöhen. Jedoch wurden zusätzliche Funktionen entdeckt, darunter die Förderung der Lipoxidation, die Modulation unzuverlässiger und anpassbarer Immunreaktionen sowie Einfluss auf zentrale Nervensystemerkrankungen wie Alzheimer [16,17,18]. Adiponectin ist dagegen negativ mit Fettmasse korreliert, ist ein anti-infektiöses und insensitisierendes Hormon und kann genutzt werden, um Insulinresistenz und StoffwechselSyndrom in übergewichtigen und adipösen Patienten [19,20] vorherzusagen. Viele andere Adipokine wurden wie Adipsin, Fibroblast-Wachstumsfaktor 21 (FGF21), Apelin, chemerin, retinol verbindliches Protein-4, C-reaktives Protein, Interleukin-6 (IL-6), Widerstand, Tumor necrosis Factor . und Angiotensinogen [21] ermittelt. Manche Adipokine scheinen von bestimmten Lagern oder bestimmten Zelltypen im Gewebe präferentiert zu werden. So werden sowohl Leptin als auch Adiponectin in größeren Mengen durch subkutane WAT im Vergleich zu Visceral (22,23) geheim gehalten. Ebenso wird das Adipokine omentin hauptsächlich von den nicht-repocyrischen Zellen (stromal vaskuläre Fraktion (SVF) von Visceraldepots [24,25] hergestellt, und Visfatin wird überwiegend von den Makrophagen von Visceraldepots [26] geheim gehalten. BAT und beigete Adipocytes sind auch in der Lage, die Kontaminierung mit einigen Überschneidungen mit und einigen unterschiedlichen Geheimen zu WAT [27] zu verschärfen. Beispielsweise scheint die Neuregulin 4 (NRG4), die die Leber zum Hemmnen der novo Lipose bezweckt, von BAT [28] präferentiert zu werden. 2.3. Depot Differenzen

Im Gegensatz zu anderen Organen, die in der Regel einen einzigen anatomischen Standort haben, wird AT im gesamten Körper an bestimmten Orten verteilt, die als Lager bezeichnet werden. KAT-Lager können im Großen und Ganzen als subkutane (subQ) oder intraabdominal eingestuft werden. SubQ WAT befindet sich in oberflächlich nur unter der Haut und ist der vorherrschende Standort in einem normalen Gewicht, der etwa 80 % aller Körperfette ausmacht [29,30]. Intraabdominal WAT kann weiter in Visceral- oder Nicht-visceral- und Kollektivkonten für bis zu 10–20% des Gesamtfetts in Männern und 5–8% bei Frauen [29] zerbrochen werden. Viele unterscheiden sich im Verhältnis zu Visceral gegenüber nicht-visceralen Lagern, die darauf basieren, dass das Blut direkt in die Leber durch die Portala entsorgt wird [31]. Mit dieser restriktiven Definition gelten nur önologische und mesenterische Lager, während die Fette in der Nähe der Nieren (Retroperitoneal und Perinephric) und Herz (epicardial) als nicht-visceral gelten. Werke, die in Mäusen üblicherweise untersucht werden, umfassen inguinal subQ, mesenteric, rückperitoneal und perigonadal (epididymal in männlichen und paraovarischen Frauen; gemeinsam als Perigonadal bezeichnet). Große WAT-Werke in Menschen und Mäusen werden in Abbildung 1A,C dargestellt, da die jüngsten Nachweise die erheblichen depotsspezifischen Unterschiede in der WAT zeigen, ist es wichtig, die Ähnlichkeiten und Unterscheidungen in WAT-Lagern zwischen Mäusen und Männern anzuerkennen. In Mäusen scheint das inguinale Fettpad vergleichbar mit dem großen gluteofemoral subkutanen Lager im Menschen, und das Mesenterische Fettpad in Mäusen gilt als der am häufigsten menschliche Visceral WAT sowohl in seiner Lage als auch in ihrer Funktion, weil es Zugang zum Portal hat. Jedoch ist das mesenterische Lager schwierig, in Mäusen zu zerfallen, was in nur wenigen Studien, die dieses Lager in ihre Analysen einschließen, zu wenig Studien führt. Eine weitere deutliche Unterscheidung zwischen den beiden Arten ist das Fehlen eines vergleichbaren Perigonadal-fett-Petts beim Menschen. Dieser Unterschied ist besonders wichtig, da die meisten Studien in Mäusen das Perigonadal-Werk genutzt haben, um Visceral WAT aufgrund seiner Abneigung und großen absoluten Masse zu vertreten. Vorsicht ist jedoch beim Versuch, die Ergebnisse dieses Lagers auf menschliches Visceral WAT-Funktion auszudehnen, da der Mensch keine ähnliche Fettpads besitzt.


Wie WAT ist BAT auch an mehreren Stellen im gesamten Körper vorhanden. In Mäusen und menschlichen Säuglingen befindet sich das wichtigste BAT-Werk in der interscapularischen Region (zwischen den Schulterblättern) [32]. Interscapular BAT scheint mit dem Alter allmählich zu sinken, obwohl die Temperatur sehr unterschiedlich ist, wie bisher festgestellt. Kürzlich bestätigte die Verwendung von Fluorodeoxyglucose Positron-Emissions-Tomographie (FDG-PET/CT)-Scans in Verbindung mit Gewebebiopsien die Anwesenheit aktiver BAT-Lager in erwachsenen Menschen an verschiedenen Standorten mit dem Hauptlager in der supraklaven Region, aber auch in den Hals-, Paravertebral- und suprararalen Regionen [2,33,34]. Aufgrund der Empfindlichkeit dieses Lagers auf die Temperatur und weil Mäuse eine höhere Temperatur benötigen, um die Thermoneutralität zu erreichen, müssen die Wohnbedingungen bei der Vergleich der molekularen Unterschriften dieses Lagers zwischen Mäusen und Menschen berücksichtigt werden. Große BAT-Lager für Mensch und Maus werden in Abbildung 1B,D dargestellt. Es gibt zahlreiche funktionelle Unterschiede zwischen den AT-Lagern. Diese Unterschiede tragen zur gut durchdachten Adage bei, die Visceral WAT positiv mit einer höheren Inzidenz von Stoffwechselerkrankungen, Entzündungen und Insulinresistenz korreliert, die als unabhängiger Risikofaktor für Typ 2 Diabetes, Hypertonie und die Gesamtsterblichkeit dient [39]. Auf der anderen Seite verleiht die UnterQ WAT-Ablagerung kein Krankheitsrisiko und kann stattdessen Schutz genießen [29]. Studien zur Entfernung und Transplantation in Mäusen unterstützen eine schädliche Rolle für Visceral WAT und eine inhärente nützliche Rolle für SubQ Fett. Zum Beispiel ist die chirurgische Entfernung von Mesenteric Fett wegen der schweren Innen- und Gefäßisation, die Entfernung von Epididymal und Retroperitoneal Fett verbessert Stoffwechselprofil und Langlebigkeit in Nagetieren [40,41]. Weitere Verbesserungen der Glukose-Hausostasis und verringerte Adiposity werden beobachtet, wenn SubQ WAT in das Visceraldepot [42] umgewandelt wird. Diese lagerspezifischen Merkmale können durch Faktoren wie Alter, Geschlecht und Rasse weiter geändert werden. Das ist, wenn das Alter voranschreitet, eine Umverteilung von UnterQ-fett auf viszerale Lager sowie eine größere ektopische Fettablagerung [43,44]; Frauen akkumulieren mehr Fettmasse und mehr Fettmasse, während Männer einen höheren Anteil an Fett in Viscerallagern [45] tragen. Im Vergleich zur WAT-Vertrieb in verschiedenen Rassen haben afrikanische amerikanische Individuen gegenüber seinerpanischen und kaukasischen Bevölkerungen die Visceral WAT-Ablagerung verringert, während Südasien im Vergleich zu Kaukasusen relativ größere Viskosität aufweisen [46,47]. Mehr Komplexität hinzufügen, während Unterschiede zwischen den Lagern inzwischen gut erkannt werden, gibt es auch Beweise für regionale Unterschiede innerhalb eines einzigen Lagers. beispielsweise wurde die strukturelle und funktionelle Heterogenität innerhalb eines einzigen inguinalen SubQ-fettpads gemeldet, wobei „brauning“ stärker auf den Kern des Lagers beschränkt wird [48]. Merkmale, die zwischen den Lagern variieren, sind die adipocyte Größe, die Entwicklungszusammenarbeit, die Zellzusammensetzung, die extrazelluläre Matrix, die Innenumwandlung, der Metabolismus, ein erschogenes Potenzial und die Fähigkeit zwischen anderen. Während eine gründliche Überprüfung der einzelnen Bereiche über den Anwendungsbereich dieser Überprüfung hinausgeht, ist es wichtig zu schätzen, dass diese Unterschiede zu den WAT-Lagern führen, die strukturell und funktional getrennt sind und trotz allerer Einstufung als ein einziges Gewebe deutliche Unterschiede aufweisen. Man könnte daher erwarten, dass jedes Lager auf ein hormonelles Signal, wie das Wachstumshormon, reagieren würde, wie es später in dieser Überprüfung ausführlicher diskutiert wird. Letztlich muss man bei der Bewertung eines einzigen Lagers oder sogar eines kleinen Gewebeabschnitts als Vertreter von AT im Allgemeinen Vorsicht genießen.


2.4. Andere zelluläre Komponenten von AT

Adipocytes sind nicht der einzige Zelltyp in AT; in einigen Lagern können die Nicht-Respocyte-Zellen die Adipocytes-Erreger trotz Adipocytes, die das größte Volumen des Gewebes besetzen [1]. Die anderen Zelltypen werden auf der Grundlage ihrer isolierten Methode, einschließlich der enzymatischen Verdauung von AT und Zenerifugation, gemeinsam als stromaler vaskulärer Bruchteil (SVF) bezeichnet. Mit dieser Standardfraktionsmethode sind die Adipocytes-Fälle und das Pellet die restlichen Zellen im SVF enthalten. Der SVF enthält eine Vielzahl von Immunzellen sowie Vorstrahlzellen, Endothelzellen, Neuralzellen, senkelzellen und Fibroblasten. Die kombinierte Rolle dieser anderen Zelltypen in der Funktion von AT ist ein Gebiet von erheblichem Interesse, zum Teil weil seine Zusammensetzung zwischen Lagern, Adipositas, Umweltveränderungen (temperatur) oder Krankheiten erheblich variieren kann. Immunzellenpopulationen werden beispielsweise durch AT-Lager erheblich verändert, da mehr Makrophagen in Visceral WAT gemeldet werden, verglichen mit UnterQ, unabhängig vom Körpergewicht [49]. Adipos Gewebe in fetten Individuen enthält mehr Anti-Solutions-Antizellen wie M2 Makrophages, Eosinophile, unvariable natürliche Killer T (iNKT) Zellen, Th2 Zellen und Treg Zellen. AT in obese Menschen hat dagegen einen dramatischen Wandel in den Immunzellenpopulationen mit dramatischen Anstiegen der Makrophagen, Neutrophilen, Mastzellen, Th1 Zellen und CD8 T-Zellen [50,51]. Andere Immunzelländerungen, wie erhöhte natürliche Killerzellen und verringerte T-Regulierungszellen, erschweren den entzündlichen Zustand des Gewebes mit Adipositas [50,52]. Obwohl die Immunzellumstellung mit Adipositas gut dokumentiert ist, ist es nur ein Beispiel für die dynamische Natur dieses Gewebes. Andere Zellen oder strukturelle Komponenten von AT, die für GH wichtig sind, sind die senkele Zellpopulation sowie die extrazelluläre Matrix (ECM) Zusammensetzung des Gewebes. Zellstoff-Erzeugung ist ein Prozess, bei dem Zellen unumkehrbare Zellstoffhaftung durchlaufen und mit einer Unterscheidungsänderung in der geheimen Zelle der Zelle einhergehen, die als senescence-assoziierte phenotyp (SASP) bezeichnet wird. Senkere Zellakkumulierung wird von verschiedenen Faktoren wie der Oncogen Aktivierung, oxidativer Stress, Verlangsamung von Toxinen, epigenetische Veränderungen oder Exposition gegenüber anderen metabolischen Stressoren, wie hohen Glukose [53,54], ausgelöst. Senzenzellen sind in AT [43] vorhanden, und die Akkumulierung dieser Zellen hat einen erheblichen Einfluss auf die innereostase von AT, unabhängig von der Masse von AT [55,56]. Wichtig ist, dass die Gewinnung von sensen Zellen in altersbedingten Phenotypen erschwert wird, und ihre Entfernung hat gezeigt, dass sie die Gesundheit in mindestens Mäusen verlängern [57,58]. Ebenso erfordert die ECM, die einzelne Zellen umgeben und Strukturhilfen für das Gewebe bietet, umfassende und wiederholte Neugestaltung, um Veränderungen in der adipocyte Größe und der AT-Massengröße [59] zu berücksichtigen. Wie senescence, übermäßige Akkumulierung von ECM oder Fibrosis ist mit AT-Diagnose verbunden. Collagens sind die am meisten von ECM-Komponente, und insbesondere Kollagen V und VI scheinen erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit von AT während der Gewebeerweiterung und Adipositas zu haben. In zunehmendem Maße spielt Kollagen V beispielsweise eine Rolle bei der Hemmung der Agiogene [60], und Kollagen VI scheint bei der Verringerung der Kunststoffität und der Begrenzung der unkontrollierten Adipocytes-Erweiterung sowie bei der Entwicklung der Fibrosis [61,62] kritisch zu sein. Unterschiede in der Zusammensetzung von Fettlagern und ECM können eine weitere Erläuterung der in fetten und adipösen Staaten beobachteten funktionalen Lagerunterschiede liefern. 3. Klinische Bedingungen und Maus Lines mit Alterungen in GH

Um die Rolle von GH auf AT zu verstehen, ist es wichtig, in vivo Modelle zu verwenden. Während mehrere Organismen verwendet wurden, wird diese Überprüfung sich auf Mus musculus oder „mice“ konzentrieren. Extremes in der GH/IGF-1-Achse sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen haben es Forschern ermöglicht, viele der GH-Maßnahmen auf Gewebeebene aufzudecken. Menschen mit acromegaly/gigantismus und bovine GH Transgenic Mäuse (bGH) bieten die Möglichkeit, die Rolle chronischer Überschreitung von GH-Maßnahmen zu bewerten, während Mäuse oder Menschen, die mit exogener GH behandelt werden, eine Bewertung akuter GH-Effekte ermöglichen. GH-Maßnahmen, wie sie mit GH-Mangel (GHD) beim Menschen gefunden werden, können je nach Schwere durch eine Reihe von Mauslinien, einschließlich Wachstumshormonrezeptoren (GHR) antagonist (GHA) Mäusen, Mäusen mit unerträglichen Mitteln zur Reduzierung von GH-Maßnahmen in der Erwachsenenbildung oder Ames dwarf Mäusen, die vollständig GH-Deflator sind, gestrichen werden. Schließlich bieten Menschen mit Laron-Syndrom (LS) und GHR-Genzern (GHR-/- oder GHRKO) Mäuse, die vollständig oder teilweise nicht in der Lage sind, auf GH zu reagieren, die Möglichkeit, GH-Insensitivität zu bewerten. Tabelle 1 fasst die klinischen Bedingungen zusammen mit Beispielen vergleichbarer Mauslinien zusammen; eine kurze Beschreibung der einzelnen wird ebenfalls unten bereitgestellt. Abbildung 2 zeigt viele der beschriebenen Mauslinien. Wichtig ist, dass diese Mauslinien, die viele Merkmale mit ihren jeweiligen klinischen Bedingungen teilen, eine Gelegenheit bieten, invasive Analysen verschiedener AT-Lager durchzuführen, um sie ein wertvolles Instrument für die Untersuchung der Auswirkungen von GH auf dieses Gewebe zu machen. Viele andere Mauslinien sind vorhanden, um die physiologischen und metabolischen Auswirkungen von GH-Maßnahmen zu erkunden; diese Überprüfung wird jedoch die Auswahl der am häufigsten genannten klinischen Bedingungen und die mit AT verbundenen Daten beschreiben. 3.1. GH: Acromegaly und bGH Transgenic Mice

Acromegaly mit oder ohne Geißel ist eine Störung, die durch die erhöhten GH- und IGF-1-Werte gekennzeichnet ist. Lucismus tritt, wenn acromegaly in der Kindheit beginnt, bevor die wachstumsstarke Fusion zu einem extrem langen Knochenwachstum führt. Acromegaly wird in der Regel durch Adenoma in der terioralen Hypophyse verursacht. ectopische Tumoren außerhalb der Hypophysen, die GH oder GHRH produzieren, wurden jedoch ebenfalls beschrieben [64,65,66]. Seit der erhöhten GH-Konzentration sind Einzelpersonen mit Acromegaly anfällig für Hyperglykämie, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes [67]. Sie haben auch eine zweifache Erhöhung der Gesamtsterblichkeit mit erhöhten Herzerkrankungen [67,68,69] und Krebs [70,71,72,73]. Es wird geschätzt, dass acromegaly die Lebensdauer um zehn Jahre [64] verringert. Rinder GH Transgenic (bGH) Mäuse wurden gentechnisch hergestellt, um GH zu konstituieren. Hinweis darauf, dass die transgene Ausdrucksform untrennbar und nicht isoliert ist. ähnlich wie Acromegaly haben bGH-Menschen einen erhöhten Plasmaspiegel von GH und IGF-1 [74]. Insgesamt sind diese Mäuse riesige und so technisch ähnlich wie der Glyzerismus als Erwachsene, die sich acromegaly ansiedeln. Diese Mäuse erleben dramatische Erhöhungen der fetten Masse, haben die Glukose Homeostasis, die Insulinresistenz und die Hyperinsulinämie unterbrochen [74,75,76]. bGH Mäuse entwickeln auch Herz-, Gefäß- und Nierenschäden [77,78,79]. Darüber hinaus haben bGH-Menschen eine größere Zahl von Tumoren und drastisch kürzere Lebensdaueren, die um etwa 50 % im Vergleich zu ihren ltermatischen Kontrollen verringert wurden [78,80]. Infolge dieser Ähnlichkeiten bieten bGH-Menschen eine Gelegenheit, invasiver zu untersuchen, ob acromegaly notwendig ist. Hinweis darauf, dass die GH-Injektion in genetisch normalen Mäusen oder Menschen auch die akuten Auswirkungen der GH-Aktion erkennen kann. Wie erwartet, beeinflussen die experimentellen Bedingungen und die Aufnahme-/Ausreisekriterien (Alter, Geschlecht, Adipositas-Status usw.) der eingesetzten Themen/Tier und der GH-Einspritzungsregelung (Dosis, Zeitplan) die Ergebnisse drastisch und werden daher nicht hier diskutiert. Studien, die akute GH-Behandlungsmethoden verwendet haben, werden jedoch im Zusammenhang mit AT und Adipositas-Management weiter erörtert.


3.2. GH Deficiency: GHD und GHA und Ames Dwarf Mice

GHD in Kindern und Erwachsenen wird definiert durch niedrige GH- und IGF-1-Werte [81]. Die Pathogenese von GHD unterscheidet sich zwischen kongenitalen und erworbenen Mängeln. Congenital GHD wird entweder durch das Fehlen der Hypophysen oder genetischen Mutationen in GH, GHRH oder durch die Art der Hypophysierung verursacht [81]. erworbene GHD entsteht aus verschiedenen und weit verbreiteten Ursachen, wie Nichtfunktionierende Hypophysenome, Herznersystem Traumata und idiopathische Hypopitarismus [82]. Die klinische Darstellung der GHD hängt vom Alter ab. Kinder mit kongenitaler oder erworbener GHD weisen ein hartnäckiges Wachstum und eine verringerte fettarme Masse auf; sie haben auch ein höheres Risiko, Hyperlipidämie und dramatische hypoglytische Episoden [83] zu entwickeln. Das Fehlen von Wachstum ist tendenziell für Kinder mit kongenitaler GHD übertriebener als Kinder, die mit erworbener GHD diagnostiziert wurden. Erwachsene mit GHD haben allgemeinere und nicht spezifische Symptome, darunter verringerte Muskel- und Energiemenge, niedrigere Knochendichte, Angst, Depression und ein genereller Rückgang der Lebensqualität [84,85]. Bitte überprüfen und bestätigen, könnte der hervorgehobene Teil zwei Sätze sein. GHR antagonist transgenic (GHA) Mäuse haben eine Reihe von Ähnlichkeiten mit GHD. GHA-Menschen geben ein mutiertes bGH-Gen an, in dem der Kodon für Glyin in Position 119 für eine größere Aminosäuren ersetzt wird [86]. Diese einzige Aminosäuresubstitution führt zur Herstellung eines Proteins, das mit endogenen GH für GHR-Zusatz bindend ist und zu einer deutlichen Reduktion führt, aber nicht aus dem GH-ind-induziertes intrazellulares Signaling. GHA-Kühner sind dwarf und zwischengeschaltet in der Größe zwischen der globalen GHR-Skade (GHR-/-) und Mäusen des Wildtyps (WT 2) [78]. GHA-Meilen haben einen verringerten IGF-1-Wert und eine fettarme Masse [75]. Sie haben auch normal, um die Insulinempfindlichkeit leicht zu verbessern, obwohl es Anzeichen dafür gibt, dass ihre Insulinanfälligkeit bei älteren Jahren verschlechtert [87]. Strikingly, die GHA-Mühner sind die einzigen Mäuse, die GH-Maßnahmen, die keine Verlängerung der Lebensdauer aufweisen [88]; allerdings wurde bisher nur eine Studie veröffentlicht, in der die Lebensdauer dieser Mäuse mit relativ niedrigen Zahlen bewertet wurde, und die Frauen haben sich tendenziell länger entwickelt, obwohl dieser Unterschied statistisch gesehen nicht erreicht hat. Ames dwarf Mäuse haben eine Mutation im Prop-1-Gen, die zu mehrfachen Hypophysen (GH, Prolactin und Schilddrüsenhormon) führt [89]. So sind sie ähnlich wie ein kongenitaler GH-Defizit. Obwohl sie mehrere Hormondefizite aufweisen, teilen sie viele Merkmale mit GHR-/- Mäusen (nachstehend behandelt), haben extreme Insulinempfindlichkeit und erhöht die Lebensdauer. Jedoch gibt es Unterschiede zwischen GHR-/- und Ames dwarf Mäuse. Zum Beispiel verlängert die kalorienhemmende Lebensdauer in GHR-/- Mäusen nicht, während sie in Ames dwarf Mäusen [90,91] stattfindet. Phenotypische ähnlich wie Ames dwarf Mäuse, Snell dwarf Mäuse haben aufgrund einer Mutation des Pit-1-Gens mehrere Hypophyse. Während Snell dwarf Mäuse in Bezug auf Alterungen und spezifische Gewebeänderungen umfassend gekennzeichnet sind, haben nur wenige Studien die AT in diesen Mäusen bewertet [93]. Eine andere Mauslinie, die gezielter auf die Störung nur der somatotrophen in der Erwachsenenalterung abzielt und die stärker mit dem Auftreten von GHD im Erwachsenenalter ähnelt, wurde kürzlich beschrieben [94]. Die erwachsene GHD-Linie (AOiGHD) hat die Ablation von somatotrophen mit einem unerträglichen Cre-Lox-System, das die diphtheria toxin gene [94] nutzt. Mit einer Induktionszeit von 10 bis 12 Wochen im Alter sind die Verbreitungsniveaus von GH und IGF-1 verringert, aber in diesen Mäusen noch nachweisbar. Interessanterweise hat auch partielle GH-Diagnose, wie in diesen Mäusen gezeigt, dramatische Auswirkungen auf die Stoffwechselfunktion, was zu einer verbesserten Insulinempfindlichkeit führt. 3.3. GH Insensitivity: Laron-Syndrom, GHR-/- Mice und AGHRKO Mice

Laron-Syndrom (LS) ist eine genetische Störung, die durch GH-Insensitivität charakterisiert ist. In der GHR-Gens wurde eine autosomale Auslösung als die häufigste Ursache der LS identifiziert. Diese Mutation macht das GHR-Protein nicht funktionstüchtig und verhindert die nachgelagerten Maßnahmen von GH, einschließlich der Produktion von IGF-1 [95]. Aufgrund der Konjunkturschwankungen in den negativen Reaktionen von IGF-1 wird die LS mit einem erhöhten Verbreitungsgrad von GH [95], aber einer starken Wachstumsrücknahme und einer geringeren Körpermasse [96] einhergehen. Während Personen mit der LS ähnliche Wachstumsrückkehrsmuster wie Patienten mit kongenitaler GHD darstellen, sind die LS-Patienten schwieriger zu behandeln, da sie vollständig gegen GH-Therapie resistent sind. Die Häufigkeit von Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes variiert zwischen den verschiedenen LS-Kohorten. Leider sind die israelischen und türkischen Kohoren eher mit Hyperinsulinämie zu rechnen und können später im Leben Typ 2 Diabetes entwickeln [96,97], während Ecuadorer Kohrenzen bessere Maßnahmen zur Glukose-Herkunftstherapie haben, einschließlich einer verbesserten Insulinempfindlichkeit und Resistenz gegenüber Typ 2 Diabetes [98]. Interessanterweise scheinen alle Kohrenzen vor Krebs geschützt zu sein [96,99,100,101]. Die GHR-/- Mäuse sind ähnlich wie die LS-Patienten [102]. Diese Mäuse sind gegen GH-Maßnahmen mit sehr niedrigen IGF-1- und erhöhten GH-Werten [103] resistent. GHR-/- Mäuse sind besonders dwarf, etwa die Hälfte der Größe der lährlichen Kontrollen (Abbildung 2) und haben sich mit kleineren Organen verringert [75,104]. Diese Mäuse sind extrem sizilitisch [75,105] und sind gegen viele altersbedingte Komplikationen im Vergleich zu ihren geruchenden Kontrollen resistent. Im Gegensatz zu den in bGH-Menschen beobachteten Krankheiten sind GHR-/- Mäuse vor neoplastischen Erkrankungen geschützt [106]. GHR-/- Mäuse sind sehr langlebig, leben etwa ein Jahr länger als eine Kontrollinstanz. In verschiedenen Laboratorien und unter unterschiedlichen experimentellen Bedingungen wurde diese erhöhte Lebensdauer aufgenommen, einschließlich Veränderungen in Geschlecht, genetischem Hintergrund und Ernährungszusammensetzung [88,91,107]. Neben kongenitalen globalen Störungen wurde eine zweite Linie namens GHRKO für erwachsene GHR-Entfernung entwickelt, in der die Ghr zeitlich gestrichen wird, indem sie ein ubiquityiertes Tamoxifen-induktibles Cre-Lox-System [108] nutzt. In diesen Mäusen kam es zu sechs Wochen. Obwohl das in dieser Studie verwendete Cre-Recombinase-Gen sehr wirksam für die Entfernung von GHR aus der Leber war, war seine Entfernung aus vielen anderen Geweben teilweise oder unvollständig. Manche, aber rückläufige GH-Signaling bleibt in den meisten extrahepatischen Geweben. Diese Mäuse haben die Insulinempfindlichkeit verbessert, das IGF-1- und das Körpergewicht verringert und die maximale Lebensdauer für mindestens die weiblichen Mäuse erhöht [108]. 4. Adipos Tissue and GH

Wie unten beschrieben, hat GH dramatische Auswirkungen auf AT. GH-Konzentrationen im Umlauf sind im umgekehrten Zusammenhang mit AT-Massen sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen, und wie erwartet, führen diese Veränderungen zu erheblichen Verschiebungen in adipokine-Sekretariatmustern. Die Aktion von GH auf AT bietet eine einzigartige Perspektive für AT-Qualität und Quantität. Da GH die AT-Massen senkt, würde man erwarten, dass die Auswirkungen von GH auf dieses Gewebe positiv wären, da die Verringerung der AT-Massen in der Regel als günstig für die Gesamtgesundheit angesehen wird. Jedoch gibt es immer wieder Anzeichen dafür, dass trotz einer Verringerung der durch GH verursachten AT-Massen die metabolische Gesundheit oder „Qualität“ des Gewebes beeinträchtigt werden. Dies ist in Mäusen am deutlichsten, da mehr invasive Maßnahmen machbar sind. Mäuse, die über GH-Maßnahmen hinausgehen, wie z.B. bGH-Menschen, sind fett, aber die Merkmale der AT könnten als ausgelöscht angesehen werden und werden mit negativen Folgen für den Gesamt- Stoffwechsel und die Lebensdauer begleitet. Umgekehrt sind Mäuse mit einer Verringerung der GH-Maßnahmen relativ adipös, doch sind sie eher sizilianisch und haben nicht die metabolischen Perturbationen, die adipöse Staaten begleiten. GH-Überschreitungen scheinen daher einen antiintuitiven, ungesundheitlichen, fettfreien Zustand zu schaffen, während die Verringerungen der GH einen gesunden adipösen Staat fördern. Diese Trennung zwischen Quantität und Qualität bietet ein interessantes Mittel, um nicht nur die Auswirkungen der GH auf AT zu bewerten, sondern die Merkmale von AT, die für Stoffwechselstörungen in Fettleibigkeit verantwortlich sind, besser zu verstehen.


4.1. Körperzusammensetzung

Mit seiner starken monopolistischen Wirkung würde man davon ausgehen, dass das Gesamtkörperfett drastisch gesenkt werden soll, wenn es über GH hinausgeht. acromegaly führt zu einem verringerten Gesamtfett [75,109,110] und der Behandlung von Acromegaly zur Normalisierung der GH-Werte erhöht Körperfett [111,112]. Erwachsene bGH-Menschen haben ebenfalls weniger Gesamtkörperfett als ltermate Kontrollen (Abbildung 3) [75]. BGH-Menschen haben jedoch mehr Fettmasse bei jüngeren Altersgruppen (weniger als drei Monate alt für Männer und vier Monate Alter bei Frauen) [76,113,114]. Studien über die Zusammensetzung des Longitudinal zeigen mehrere andere interessante Trends. Erstens bleibt die absolute Fettmasse von bGH-Menschen im ersten Jahr relativ konsistent; in dieser Studie gibt es in sechs Wochen im Vergleich zu der letzten Messung in 52 Wochen keine signifikanten Unterschiede in der Fettmasse zwischen der ersten Körperzusammensetzung gemessen an der Endmessung [76]. BGH-Menschen sind daher gegen jede erhebliche Akkumulierung von AT resistent. Darüber hinaus sind bGH-Menschen, die HF-Diätfuttermittel gefüttert haben, auch gegen die diäteduzierte Adipositas resistent, was eine Präferenzanhäufung von fettem Gewebe anstelle von AT [77,115] zeigt. Zweitens zeigen sich geschlechtsspezifische Unterschiede mit bGH-Frauen, die einige Verzögerungen und weniger überhöhte Veränderungen in der Körperzusammensetzung im Vergleich zu den bGH-Märkten aufweisen. Aus akuter Sicht verringert die Behandlung von obese C57Bl/6J-Menschen mit exogener GH die Fettmasse in dosisabhängiger Weise drastisch [116]. Insgesamt würden diese Ergebnisse vorschlagen, dass Alter und Geschlecht wichtige Parameter sind, um bei der Auslegung der Beziehung von GH zu Körperzusammensetzungen zu berücksichtigen. Im Gegenteil am Ende des Frequenzspektrums erhöht das GH-Aktionen konsequent die Adiposity. GHD in Kindern und Erwachsenen führt zu einer erhöhten Fettmasse [117,118], die etwas umgekehrt, wenn sie mit rekombinantem menschlichem GH (rhGH) behandelt werden [119]. Patienten mit der LS-Erfahrung haben auch die Zentral- und Gesamtdiposity erhöht [96]. Mice zeigt einen ähnlichen Trend. GHA, GHR-/-, AOiGHD, AGHRKO und Ames dwarf Mäuse haben die Adiposity erhöht, die wie bGH-Menschen mit dem Anstieg in AT weniger dramatisch für Frauen sind [87,94,104,108,120,121,122]. Wenn AOiGHD, Ames, GHA und GHR-/- Mäuse ein HFD sind, sind alle Linien anfälliger für zusätzliche Fettmasse im Vergleich zu WT-Munden und sind noch belastbar, um die negativen Stoffwechseleffekte der hohen Fettfuttermittel auf Glukose Homeostasis und Insulinempfindlichkeit zu beeinträchtigen [77,94,121,123,124]. Insgesamt ist das Verhältnis von GH zu einer Gesamtdiposity umgekehrt und fair von der Maus bis zum Menschen. 4.2. Depot spezifische Differenzen

Maus-Studien belegen, dass GH AT in einer depotsspezifischen Weise beeinträchtigt. klinische Studien unterstützen diesen Begriff, doch die Auswirkungen auf ein bestimmtes Lager sind nicht immer von der Maus bis zum Menschen vereinbar. Obwohl die Unstimmigkeit auf die inhärenten Unterschiede in den Lagern zwischen Mensch und Maus zurückzuführen sein könnte, wie bereits diskutiert, ist es wahrscheinlich, dass die verfügbaren Methoden für den Menschen zur Probenahme und zur Untersuchung verschiedener Lager begrenzt sind, gegenüber denen, was in Mäusen getan werden kann. Unabhängig davon wurden bei Menschen lagerspezifische Unterschiede gemeldet. In acromegaly scheinen alle Lager abgebaut zu sein, aber die größte Verringerung ist in den Viscerallagern [125]. Eine Studie mit GHD, die mit GH behandelt wurde (0.03–0,26 mg/kg/d) für 26 Wochen, berichtet über eine Gesamtfettreduktion von 9,4 %, wobei die Visceral AT drastischer (30% verringert) gegenüber der SubQ AT (13% Reduktion) [126]. Jedoch gibt es auch klinische Nachweise für GH präferentiöse Auswirkungen von SubQ-Lagern. In der LS sind in AT sowohl in subQ- als auch in den intraabdominalen Regionen deutliche Erhöhungen zu verzeichnen, ein größerer Prozentsatz der AT wird in der subkutanen Region der Glieden verteilt [63]. Klarerweise legen Daten des Menschen eine depotsspezifische Rolle für GH auf Fettmasse vor; allerdings ist die Fähigkeit, die Lager von derselben klinischen Probe direkt zu vergleichen, eine Herausforderung. Da mehrere Lager von einem einzigen Tier Proben entnommen werden können, haben viele davon, was wir über die Auswirkungen von GH auf bestimmte Lager verstehen, aus Studien mit Mäusen kommen. Einer der am stärksten erkennbaren Beobachtungen war eine präferenzielle Erweiterung des inguinal subQ-Lagers in Mäusen mit reduzierter GH-Aktion. Diese Feststellung wurde in männlicher und weiblicher GHA, GHR-/-, AGHRKO und Ames dwarf Mäusen relativ konsistent und berichtet [75,87,104,108]. Mit einer Überschreitung der GH-Maßnahmen wie bei bGH-Menschen scheinen alle Lager ähnlich zu sein; allerdings zeigt die molekulare Charakterisierung der AT-Lager eine größere Wirkung in SubQ-Lagern gegenüber anderen [127]. GH-Behandlung (vier unterschiedliche Dosen für sechs Wochen) in obese, männliche C57BL/6J-Menschen zeigen, dass die inguinalen SubQ und die mesenterischen Lager am empfindlichsten für akute GH-Behandlung und in dosisabhängiger Weise sind [116]. Die gezielte Wirkung von GH auf SubQ AT ist leicht erkennbar, wenn sie AT histology zwischen den Lagern vergleicht. Wie in Abbildung 4A,B, Hematoxylin und eosin-stained Gewebeabschnitte von Mauslinien mit Extremen in GH-Maßnahmen gezeigt haben, zeigen dramatische Veränderungen in der Morphologie und der adipote Größe in SubQ AT; dennoch ist Epididymal AT trotz extremer Unterschiede bei GH-Signaling einheitlicher. Abbildung 4C bietet ein Bild, das die dramatische Zunahme aller SubQ-Werke von GHR-/- Mäusen im Vergleich zu Kontrollen zeigt. Obwohl es sich nicht um einen Vergleich von Lagern handelt, zeigen chirurgische Entfernungsstudien von Epididymal und Perirenaldepots von GHR-/- und Ames dwarf Mäusen, die AT entwickelt haben, die in Ermangelung von GH-Signaling entwickelt haben, dass diese Lager im Vergleich zu diesen gleichen Lagern in Kontroll Mäusen besondere positive Auswirkungen haben [128,129]. Transplantationsstudien mit diesen Depots von GHR-/- Mäusen in die Kontrolle von Mäusen zeigen auch eine inhärente positive Rolle dieser anderen nicht-subQ AT-Lager [130]. Obwohl die epididymal-Lager möglicherweise nicht anders sein können (Abbildung 5) oder einige der bisher gemessenen Variablen, scheinen diese nicht-subQ AT-Werke, wenn sie sich in Abwesenheit von GH-Signaling entwickeln, ein einzigartiges und inhärent zu sein. Viele andere Beispiele in der Literatur unterstützen lagerspezifische Unterschiede auf zellulärer oder molekularer Ebene aufgrund von GH-Maßnahmen. Obwohl keine erschöpfende Liste vorliegt, werden in Tabelle 2 einige Beispiele für depotsspezifische Unterschiede aufgeführt. 4.3. Elektro- und Non-Cellular-Komponenten Altered von GH

GH und/oder IGF-1 wurden häufig als wichtige Hormone in der Verbreitung und Differenzierung von Preadipocytes erschwert. Jedoch waren die Ergebnisse dieser Studien etwas uneinheitlich. Die Variabilität der Ergebnisse scheint beeinflusst zu werden, ob isolierte primäre oder gerintegrierte Zellen [136] und für Primärzellen verwendet werden, je nach Lager für die Isolierung der Primärzellen variieren. Zum Beispiel werden die Verbreitung und Differenzierung in Voradipocytes, die von Paraovarischen Lagern in GHR-/- Mäusen isoliert sind, während die vorbestraften Voradipote, die aus dem SubQ-Lager von GHR-/- Mäusen isoliert sind, ähnlich wie diejenigen, die aus dem selben Lager von Mäusen isoliert sind [137]. Einsatz von Zellweisen zur Isolierung einer reinen Zellpopulation, SubQ mesenchymal Stammzellen aus GHR-/- und bGH-Menschenzellen weisen eine erhöhte und verringerte Adipogenese auf, sowie eine Rolle für den Wnt/β-catenin-Signalpfad als wichtig für die Kontrolle der Adipogenese in diesen Mäusen [135]. GH wurde in AT zellularer Empfindlichkeit bei Mäusen erschwert. Senker Zellakkumulierung erhöht sich im SubQ-Lager und mesenterischen Lagern von weiblichen GH-infizierten Mäusen und allen Lagern mit Ausnahme von Paraovarischen in weiblichen bGH-Klonen [133]. Umgekehrt wird in den meisten Lagern von Ames und GHR-/- Mäusen eine geringere Anhäufung von senkelzellen Zellen gesehen (siehe Tabelle 2 für bestimmte Lager). Da die Anhäufung von senkeln Zellen mit einem Alter verbunden ist, ist es wunderlich, dass GHA-Menschen, die nicht eine Erhöhung der Lebensdauer haben, auch vergleichbare Werte der WATCence als Kontrolltiere [138] haben. Diese Beobachtung unterstützt eine Rolle der zellularen Empfindlichkeit in der Lebensdauer. Nur wenige Studien haben untersucht, wie GH die AT-Antizellpopulationen oder ihren Aktivierungsstaat verändert, und alle veröffentlichten Studien haben nur AT-Proben von Mäusen verwendet. bGH Mäuse zeigen lagerunabhängige Veränderungen in der Immunzellenpopulation [127] mit einer größeren M2 Makrophage und regulatorischen T-Zifiltrierung in SubQ und mesenterischen AT-Lagern und mit einigen signifikanten Veränderungen im Epididymal-Lager. In dieser Studie zeigen RNA-seq-Analysen, dass die dramatisch geänderten Wege in bGH SubQ AT T-Zwischenfilter und ihre Aktivierungswege sind, die auch im BGH- epididymal-Lager nicht wesentlich geändert werden. Umgekehrt wird die Verwendung von GHR-/- Mäusen und Epididymal-deriveten Makrophages, NLrp3 inflammasome-vermittelter Entzündung, die eine zentrale Rolle in der Entzündungsreaktion und in unterschiedlichen menschlichen Krankheiten spielt, reduziert, was eine Rolle für GH in Makrophage- Entzündungen [139] vorschlug. IL-6-Level in Epididymal und Retroperitoneal AT von GHR-/- Mäusen werden im Vergleich zu Kontrollen gesenkt [128]. Leider haben diese Studien andere AT-Lager wie Mesenteric und SubQ nicht bewertet. Unabhängig davon scheint das Fehlen von GH-Maßnahmen mindestens epididymal AT von einer pro-inflammatorischen zu entzündungshemmenden Staat zu verschieben. Laufende Forschung hat auch die Anwesenheit anderer Immunzellen in AT vorgeschlagen, wie Eosinophile, natürliche Killer- und Mastzellen, obwohl die Rolle von GH bei diesen Zellen noch zu untersuchen ist. In diesen Studien gibt es zwar viele noch offene Fragen, doch stellen diese Studien einen starken Beweis für GH dar, der die AT-Antizellpopulationen beeinflusst. GH, mit seiner gut dokumentierten Rolle zur Änderung der ECM in anderen Geweben [140,141], kann die ECM in AT beeinflussen. Daten aus klinischen und Mausdaten über die Beziehung zwischen GH und WAT ECM sind minimal. Mikroarray Analyse isolierter SubQ-Adipocytes von GHD-Patienten nach GH-Behandlung zeigt unterschiedlichen Ausdruck mehrerer Gene, die Komponenten der ECM, wie Kollagen Familienmitglied COL4A6 und Laminin 3 3 [142], kodieren. Mit Mäusen mit veränderter GH verfügt unser Labor über zwingende Daten, dass GH-Maßnahmen positiv mit der ECM-Absetzung verknüpft sind [143]. Konkret haben bGH-Mühner AT Kollagenfärben und Hydroxyproline-Inhalte erhöht, während GHA-Menschen und andere Mäuse mit einer Verringerung der GH-Maßnahmen beides abnehmen. Collagen deposition ist zudem nicht in den Lagern einheitlich, mit den am meisten wirksamen SubQ-Werten und regionalen Unterschieden innerhalb eines Lagers (Teile signifikanter Fbrosis). Obwohl diese Daten in Mäusen zwingend sind, zeigen sie nicht, ob die Rolle der GH in der ECM-Ablagerung eine unmittelbare Wirkung von GH oder eine indirekte Folge der Erhöhung der Lipolyse oder der anderen hormonellen Veränderungen in diesen Mäusen ist. 4,4 Braun Adipos Tissue und Adipos Tissue

GH wurde kompliziert, um einen Einfluss auf BAT zu haben, sowie die WAT, die sich mit diesen Daten, die von Mäusen stammen, zusammensetzt. Studien waren etwas widersprüchlich, obwohl dies auf Unterschiede in der Gewebe isoliert oder Temperatur, bei denen die Mäuse untergebracht sind, zurückzuführen ist. GHA, Ames dwarf und GHR-/- Mäuse wurden berichtet, dass die BAT-Lager erweitert worden sind, sowie die UCP1 RNA- Expression [144,145]. BAT Gewicht und UCP1 Ausdruck in bGH-Menschen wurden in einigen Studien gezeigt, die ähnlich sind wie Kontrollen und in anderen Studien, die in Größe mit einem größeren UCP1-Besatz [115,145] zu erhöhen sind. ähnlich der letztgenannten Studie fördert die akute GH-Behandlung (1 mg/kg/Tag) von genetisch veränderten Mäusen die Erhöhung der UCP1, UCP2 und UCP3, obwohl Änderungen der BAT-Massen nur mit einer höheren GH-Dosis (3,5 mg/kg/Tag) [146] beobachtet werden. BAT-Proben aus GHR-/- Mäusen und -kontrollen wurden in einem kompletten Mikro-array-Studien bewertet und zeigen, dass sich die Expression einer Reihe von Stoffwechsel-assoziierten Genen in BAT aus den GHR-/- Mäusen erhöht hat, sowie im Vergleich zu Kontrollen [134]. Kürzlich, Darcy et al. [144] berichtet über die Auswirkungen der BAT-Entfernung in Ames dwarf-Menschen. Die Entfernung des intrascapularen BAT-Lagers wurde als kritisch für den Energie- und diermogenese in den Ames dwarf Mäusen im Vergleich zu ihren lünktlichen Kontrollen erwiesen. Interessanterweise führte die Entfernung von BAT in Ames dwarf, aber nicht die Kontrolle von Mäusen führte zu einer Erhöhung der Verwendung von Lipiden aus der WAT, die die Masse und die adipote Größe in nur Ames dwarf Mäuse verringerte. Die Autoren erklären, dass dies eine Erhöhung der Energienachfrage für diermogenese ist, die mehr auf die Lipide von WAT basiert, wenn BAT nicht vorhanden ist. GH beeinflusst die BAT-Funktion, obwohl gezieltere Studien erforderlich sind. Die Rolle von GH bei der WAT-Einführung bleibt zu verdeutlicht. 4.5. Adipokine

Adipokine-Werte werden in Menschen und Mäusen mit extremen Signalen in GH verändert. Leptin und Adiponectin sind die beiden am häufigsten untersuchten Adipokine. Insgesamt ist die GH-Aktion negativ mit dem Leptin- und Adiponectin-Niveau korreliert. Personen mit acromegaly und bGH-Menschen haben beispielsweise einen Rückgang der Leptin- und Adiponectin-Werte, während die Behandlung mindestens Leptin-Werte erhöht [105,147,148,149,150]. Daten von GHD-Patienten unterscheiden sich von Alter und wahrscheinlicher Ätiologie, die adipokine Ebene in LS- und Mauslinien mit reduzierter GH-Maßnahme sind ziemlich konsistent und zeigen einen umgekehrten Trend zu den acromegaly und bGH-Menschen. Patienten mit der LS haben zwei bis dreifache höhere Gesamt- und molekulares Gewicht (HMW) Adiponin im Vergleich zu Themen des entsprechenden Alters, Geschlecht und Grad der Adiposity [148,151]. Interessanterweise sind die Leptin-Werte in der LS im Vergleich zu fett-, alter- und geschlechtsgerechten Kontrollen gestiegen, aber nicht anders aus adiposierten Kontrollen, was darauf hindeutet, dass Leptin enger an AT-Massen gebunden ist [152]. Ames, GHA, GHR-/-, AOiGHD und eine GHRKO-Menschen haben entweder unverändert oder erhöht, was teilweise von Alter, Geschlecht und Fettmasse abhängig ist, während die Gesamt- und HMW-Adiponectin-Werte in allen diesen Bereichen erhöht werden [75,94,105,108,151]. Es ist zu beachten, dass diese beiden Adipokine, Leptin und Adiponectin eine interessante Beziehung zu Fettmasse und GH-Signaling zeigen. Adiponectin und Leptin folgen dem gleichen Muster, wenn sie in vielen Systemen gegenteilig reguliert sind. Leptin-Werte sind zwar mit dem, was auf Fettmasse, niedriger Leptin-Werte und nicht hoher Leptin-Werte zu erwarten wäre, sind jedoch eher mit einer verbesserten Insulinempfindlichkeit, einem verbesserten Stoffwechselprofil und einer Erhöhung der Lebenserwartung verbunden [153,154]. Adiponectin ist in der Regel negativ mit Adiponectin verbunden und wirkt sich positiv auf die Empfindlichkeit und Langlebigkeit von Insulin aus [153,154]. In diesen Mäusen sowie den vergleichbaren klinischen Bedingungen ist Adiponectin positiv mit Insulinempfindlichkeit und Langlebigkeit verbunden, wie erwartet, aber auch mit Fettmasse. Diese ungemeinsame Vereinigung hat diesen Adipokinen und ihrer Rolle bei der Förderung des GH-ind-induzierten Phenotyps besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Andere Adipokine wurden in einigen Studien bewertet, aber diese Berichte wurden sporadisch, was es schwierig macht, wichtige Schlussfolgerungen zu ziehen. Von den untersuchten Adipokinen, vaspin, visfatin und omentin werden in acromegaly erhöht und nach der Normalisierung der GH-Werte [135,155] abgenommen. Kaspin und Visfatin, die mit Visceral AT-Mas assoziiert sind, wurden als Biomarker von Visceral AT-Diagnose mit acromegaly [155] vorgeschlagen. Kontaminin-Werte wurden in mehreren Bereichen und klinischen Bedingungen bewertet, aber der Trend ist sehr variabel mit niedrigeren Niveaus bei bGH-Menschen und keine Veränderungen oder ein verringertes Widerstandsniveau in GHD [156,157]. FGF21-Werte wurden in bGH-Menschen erhöht, aber in GHR-/- Mäusen unverändert [158]. Zusammenfassung der bekannten Änderungen in AT mit GH in den nach Tabelle 3 angegebenen Mauslinien. Kommt GH oder GH Antagonist über das Potenzial zur Behandlung von Obesity/Lipodystrophy?

5,1

Obgleich die Behandlung von Adipositas mit umfassenden Veränderungen des Lebensstils beginnen sollte, sind pharmazeutische Methoden für das Adipositasmanagement immer noch dringend erforderlich. Es gibt mehrere Gründe, warum GH als tragfähige therapeutische Option angesehen werden könnte. Erstens verfügt GH über eine starke Fähigkeit, die Fettmasse, wie bereits beschrieben, zu reduzieren, aber auch eine fettarme Masse zu erhalten; die Erhaltung der fetten Masse wird in der Regel durch viele andere Methoden zum Gewichtsverlust erreicht. Zweitens kann die Adipositas, vor allem die Visceraldiagnose, als Zustand des relativen GH-Deflators angesehen werden. Human viscerale Adipositas ist negativ mit spontanen und stimulierenden GH-Sekretariat [159] und einem erheblichen Gewichtsverlust wiederherstellen GH-Sekretariat [160]. Viele Studien haben die Wirksamkeit der Verwendung von GH für das Adipositasmanagement bewertet, und diese Studien wurden kürzlich zusammengefasst [161,162]. In diesen Studien gibt es viele Konkurrenzfaktoren –GH-Dosis, Aufnahme-/Ausgangskriterien, Stichprobengröße, Methode zur Bewertung von AT-Massen, Fortsetzung und Zeitplan von Glukose- und Insulinmessungen im Vergleich zu GH-Dosis – die in ihrer kollektiven Auslegung zu berücksichtigen sind. Insgesamt führt die GH-Therapie zu einer Verringerung der Gesamt- und Visceral AT in klinischen Versuchen [163,164,165,166,167,168]. Studien, die gleichzeitig Kalorien einschränken, zeigen den zusätzlichen Nutzen, den Verlust von fettem Körpermasse mit GH-Therapie zu verstärken [169,170,171,172]. Jedoch kam eine Metaanalyse von 24 klinischen Studien über die Anwendung der GH-Therapie für Adipositas zu dem Schluss, dass die Auswirkungen auf die Zusammensetzung und die Lipidprofile des Körpers bescheiden sind und das Gewicht nicht ausreichend senken, um als vorteilhaft zu gelten [173]. Besorgnis, Nebenwirkungen – Grippespeicher- und Karpatentunnel-Syndrom sowie die Verschlechterung des Glukosestoffwechsels – wurden in einigen [165,168,171,174,175] gemeldet, aber nicht alle [163,167], Studien. Interessanterweise haben mehrere Studien die GH-Behandlung in fettleibigen Personen mit Diabetes bewertet und zeigten, dass die GH-Behandlung nicht nur die Visceral AT Masse und Niveau von LDL-Cholesterin reduziert, sondern auch die Insulinempfindlichkeit verbessert [176,177]; so kann der Verlust der Fettmasse stärker als die diabetogenen Maßnahmen der GH-Behandlung sein. Studien in Mäusen würden dies unterstützen, da diabetische Mäuse, die mit GH behandelt werden, einen erheblichen Gewichtsverlust aufweisen und den Glukosestoffwechsel verbessern [116]. Insgesamt verfügt GH über ein großes Potenzial für die Behandlung von Adipositas, seine Kosten, die bescheidenen Auswirkungen, die Bedenken im Zusammenhang mit Nebenwirkungen und das Fehlen größerer und länger kontrollierter Versuche unwahrscheinlich, dass GH in naher Zukunft therapeutischer Wert für Adipositas sein wird. Hinweis darauf, dass AT-Mass nicht die beste klinische Lesen für die Auswirkungen der GH auf die Adipositas sein darf. Konkret würden die hier von Mäusen vorgelegten Daten darauf hinweisen, dass GH bei der Reduzierung der AT-Massen sehr wirksam sein könnte, aber möglicherweise mehrere Hallmarks von AT-Diagnose (Erhöhung der Zellularität und der Fibrosis) sowie die Förderung eines Entzündungs-Antizellprofils chronisch erhöhen. Eine interessante Frage ist daher, ob ein GH-Agonist in der Adipositas-Verwaltung von Nutzen sein kann. Nach allem sind die obese GHA und die AGHRKO-Menschen komplex gesund. GHA-Behandlung würde daher nicht erwarten, die Fettmasse zu verringern und somit die Adipositas zu beseitigen, doch kann sie Fettleibigkeit von den unvorhersehbaren AT-Veränderungen und Stoffwechselergebnissen, die in der Regel mit Adipositas verbunden sind, abheben. Obwohl es am Ideal wäre, eine Therapie zu haben, die AT-Massen verringert und gleichzeitig AT in einem gesünderen Staat verlässt, werden die aktuelle Forschung, die neue Einblicke in den AT- und Adipositas-phenotyp bietet, weiter weiterentwickelt und unser Verständnis dafür verbessern, wie die GH/IGF-Achse dieses Gewebes verändert. Wichtig ist, dass die Verringerung der Menge AT nicht das letztendliche Ziel sein kann.


5.2. Lipodystrophy

Im Gegenteil am Ende des Adiposity-Frequenzspektrums ist Lipodystrophy, die auf eine Gruppe heterogener Erkrankungen verweist, die durch den Verlust von AT gekennzeichnet sind. Lipodystrophy kann das gesamte Organ (allgemeinisiert) oder die Regionen (teilweise) beeinflussen und kann kongenital oder erworben werden. Obwohl viele Formen der Lipodystrophy erkannt wurden, ist eine relativ gemeinsame Form, die in einer geschätzten 40%-70% der Patienten, die mit einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) für Humanes Immundeficiency-Virus (HIV) [183] behandelt werden, auftritt. Diese Form der Lipodystrophy ist durch die Überhäufung von Visceralfett, Peripherie, Dyslipidämie und Insulinresistenz gekennzeichnet. Wichtig für diese Überprüfung ist GH-Defizit in etwa einem Drittel der Menschen mit HIV-bezogenen Lipodystrophy [184] und GH-Therapie ist nach wie vor eine vielversprechende Behandlung. Studien mit hoher Dosis GH berichten, dass die Trunkal-Adipositas signifikant verringert und die in der AT-Atrophy der Glieden [185,186] enthaltenen Verbesserungen verbessert werden. Jedoch zeigen diese Studien auch große Nebenwirkungen der hohen GH-Dosis, einschließlich Glukosetoleranz und Diabetes. Niedrige GH-Dosen wurden mit weniger dramatischen Auswirkungen auf AT untersucht, aber wie erwartet, weniger negative Nebenwirkungen [186,187]. Lücken in Wissen und Schlussfolgerungen

In Bezug auf GH und AT gibt es eindeutige Wissenslücken. Manche Studien haben Messungen über AT-Massen aufgenommen, so dass viele Fragen im Zusammenhang mit der Qualität des Gewebes nicht gelöst wurden. Bewertung oder Probenahme von mehreren Lagern ist selten und in klinischen Studien schwierig, aber wichtig auf der Grundlage unserer Erkenntnisse von Mäusen. Insbesondere ist ein besseres Verständnis darüber, wie GH die adipokine Sekretion, die zellulare senescence, das Immunzellenprofil, die Ansteckung und die Fibrosis verändert, für eine weitere Erforschung des Menschen würdig. Andere neuere Forschungen über die Komplexität und die Dynamik von AT müssen noch in vollem Umfang sowohl menschliche als auch Mäuse, wie z.B. Agiogene, Lipid-Sendebildung und -kontrollen, als auch die Heterogenität der Braun-, beige- und weißen Adipocy-Vorläuferzellen untersucht werden. Da GH auf AT auffallen und weil GH in anderen Bereichen intensiv untersucht wurde, wie z.B. Glukose-Herkunft und Anreicherung, ist dies ein fruchtbarer und aufregender Forschungsbereich.

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